Rifampicin-Resistenz bei Meningokokken

- von heiß, brennend) (vergl. KÖHLER & MOCHMANN 1984).

Der durch Freisetzung des Meningokokken-Endotoxins getriggerte, auf einer übermäßigen Ausschüttung von TNFa und anderen proinflammatorischen Cytokinen beruhende septische Schock (WAAGE et al. 1987, WAAGE et al. 1989; WESTENDORP et al. 1995; BRANDTZAEG et al. 1995; LEHMANN et al. 1995; NADEL et al. 1996) ist mit einer außergewöhnlich hohen Letalität (ca. 20%) behaftet (Jones 1996), Patienten, die überleben tragen nicht selten schwere neurologische oder körperliche Schäden davon. Pathogenetisch betrachtet führt die Immunreaktion des Wirtes auf die freigesetzten bakteriellen Toxine zu einer nicht mehr kontrollierbaren Kettenreaktion in der Infektabwehr des Patienten.

Die Behandlung der Infektion bzw. Erkrankung durch Neisseria meningitidis geschieht wenn überhaupt nur ausnahmsweise über Rifampicin. Insofern stellt der Resistenzerwerb durch die Meningokokken zunächst kein wirkliches therapeutisches Problem dar. Rifampicin wird aber als Chemoprophylaxe bei kindlichen Kontaktpersonen die im Verdacht einer bereits erfolgten Infektion stehen nach wie vor verabreicht. Resistenzen können hier sehr schnell katastrophale Folgen für den Betroffenen haben. Der Resistenzerwerb durch die Meningokokken konnte schon vor beinahe einer Dekade grundsätzlich aufgeklärt und mehrfach bestätigt werden (CARTER et al 1994, NOLTE 1997, NOLTE et al. 2003, STEFANELLI et al. 2001). Der Mechanismus entspricht im wesentlichem dem bei anderen Bakterien bereits früher charakterisierten, einer Punktmutation die einen Aminosäureaustausch an definierter Stelle im Gen für die DNA-abhängige RNA-Polymerase, rpoB, nach sich zieht. Der Mechanismus verdeutlicht, dass die Rifampicin-Resistenz sprunghaft in einem einzigen Schritt erworben werden kann. Bis heute sind bei Meningokokken 10 verschiedene Ein-Schritt-Mutationen beschrieben worden, die einen Aminosäureaustausch zur Folge haben und damit die Resistenz determinieren (CARTER et al. 1994, NOLTE 1997, NOLTE et al. in Vorb. und STEFANELLI et al. 2001). Während der molekulare Mechanismus des Erwerbs der Resistenz durch die genannten Arbeiten als ausreichend erforscht angesehen werden kann, bleiben andere Fragen zur biologischen Signifikanz des Resistenzerwerbs bislang nur unzureichend oder unbeantwortet.

(a.) Bisher wurden keine Untersuchungen zur Stabilität der Mutationen in vitro durchgeführt. Es fehlen also Erkenntnissen darüber, ob die einmal erworbene Resistenz der Meningokokken über einen längeren Zeitraum beibehalten (in der Population also als Merkmal zusätzlich fixiert) wird oder möglicherweise in Abhängigkeit von exogenen Faktoren wie z.B. bestimmten Selektionsdrücken (relativ schnell) wieder eingebüßt wird.

(b.) Im Allgemeinen werden die normale und die high level Resistenz unterschieden. Erstere ist gekennzeichnet durch eine MHK von bis 32 µg/mL, letztere durch MHK >256 µg/mL. Die tatsächlichen Ursachen für die high level Resistenz (MHK>256 µg/ml) bei Meningokokken konnten bislang nicht befriedigend aufgeklärt werden. Arbeiten über die Untersuchungen von ABADI et al. (1996) schlagen zwar einen zur rpoB Mutation zusätzlichen Mechanismus vor; diskutiert werden vor allem Membraneigenschaften. Welche Membraneigenschaften verantwortlich zeichnen sollen bleibt im Detail allerdings unklar.

(c.) Eine weitere noch nicht ausreichend beantwortete Frage zur Rifampicin-Resistenz betrifft die Ursache für die geringe Prävalenz resistenter Stämme in der Bevölkerung. In Deutschland erwiesen sich im Jahr 2000 nur fünf von 803 isolierten Stämmen (ca. 0,5%), die am NRZM (Nationales Referenzzentrum für Meningokokken) charakterisiert wurden als Rifampicin-resistent (ANONYMOUS 2001). Daten zur Prävalenz, gewonnen aus Untersuchungen von Referenzlaboren sind in der Regel verzerrt durch die Tatsache, dass überwiegend invasive Isolate untersucht werden und nur unterdurchschnittlich viele Keimträgerisolate zur Untersuchung kommen (MAIDEN & FEAVERS 1995). Der Ausschnitt der Einsendungen ist damit nicht repräsentativ für die tatsächliche epidemiologische Situation in der Normalbevölkerung. Der natürliche Lebensumgebung der Meningokokken ist der obere Respirationstrakt des Menschen (GRIFFISS 1982). Asymptomatische Keimträger machen während nicht-epidemischen Perioden etwa 5-30% der Normalbevölkerung aus (GRIFFISS & ARTENSTEIN 1976). Über den Anteil resistenter Meningokokkenstämmen in diesem Kollektiv liegen für Deutschland keine publizierten Daten vor. In Griechenland hingegen entfielen circa 6,4% der Patienten- und 7% der Keimträger-Isolate auf Rifampicin-resistente Stämme (TZANAKAKI et al. 1992). In Nigeria wurden sogar 10-25% Rifampicin-resistente Meningokokken in Bevölkerungsteilen, die mit Rifampicin gegen Infektionen/Erkrankungen mit/durch Mycobacterium tuberculosis behandelt worden waren, gefunden (BLAKEBOROUGH & GILLES 1980). Zumindest im letzten Fall muss von einem erheblichen Selektionsdruck in Form der Rifampicin-Einnahme ausgegangen werden. Es stellt sich aber in Reflexion der oben angeführten Argumente die Frage, warum zumindest unter den dem Referenzlabor zugänglichen N. meningitidis-Stämmen der Anteil an Rifampicin resistenten verhältnismäßig gering ist, obwohl der Mechanismus des Resistenzerwerbs relativ einfach ist